文章主题：基因编辑, CRISPR/Cas9, 基因疗法, 商业化
在未来的若干年里，人们或许会以怎样的视角审视2023年在中国科技史上留下的印记？开篇之始，ChatGPT的问世引发了全球关注，这一具有颠覆性的技术革命仿佛预兆着未来时代的来临。然而，在炎热的夏日里，关于室温超导的研究却陷入了僵局，让人们对科技发展的期望瞬间破灭。而到了年底，人类却选择主动去开启那扇“基因编辑”的潘多拉魔盒，这一决定无疑为科技的发展带来了更加深远的影响。
上个月，基因编辑技术在商业化领域取得了重大突破。Vertex公司和CRISPR技术公司共同宣布，其CRISPR/Cas9基因编辑疗法（商品名为Casgevy）已获得英国监管机构的批准，正式在英国上市。这种疗法主要针对输血依赖性β-地中海贫血患者，有望为他们带来全新的治疗选择。
上周五（12月8日），美国食品药品监督管理局（FDA）终于 following in the footsteps of its British counterpart, approving Casgevy for market authorization. Coincidently, on the same day, another gene editing therapy, Lyfgenia, developed by bluebird bio and with a indications that overlaps with Casgevy, was also given the green light.
随着基因编辑疗法在全球最大的创新药物市场中取得批准和许可，我们正正式进入”基因编辑”时代。到2023年底，这一技术将会在人类社会中得到广泛应用，开启新的篇章。
福兮祸兮？
01
天使的手术刀
基因，这一段携带遗传信息的DNA片段，承担着存储生命过程中种族、血型、孕育、生长、凋亡等全方位信息的任务，是维持生命基本构造与性能的基石。
基因编辑技术这一名称，其含义在于遗传信息的精准修改。这项技术使得我们有能力通过人为手段对DNA基因序列进行精确的调控，从而在很大程度上决定了个体的特征和属性。从理论上讲，借助基因编辑技术，我们可以完全掌控自身的生物特征和能力发展。
1953年，沃森和克里克提出了DNA双螺旋结构，这一重大发现标志着现代分子生物学的诞生，并首次将人类对基因的理解推进到了一个新的层次。
在人类探索基因领域的历史中，尽管我们早在早期便发现了DNA的结构，但对于基因概念的研究却并未取得显著的突破。然而，在进入20世纪70年代后，随着科学技术的不断发展，人们终于找到了基因编辑的可能性。这一重要突破的出现，源于科学家们在研究细菌如何对抗噬菌体时，意外地发现了一种具有独特功能的酶——限制性内切酶。这种神奇的酶具备降解噬菌体DNA的能力，进而有效地保护细菌免受噬菌体的侵袭。由此，人类在基因领域的研究取得了重大进展，为未来的基因工程技术的开发奠定了坚实的基础。
基于这一发现，人类开始尝试基因编辑的可能。
1996 年，美国基因公司 Sangamo Therapeutics 推出了第一代基因编辑技术 ZFNs，该技术可以修饰体细胞和多功能干细胞的基因组，但需要设计合成复杂的蛋白模块，构建周期长，步骤繁琐，并且无法实现对任意靶基因的结合。显而易见，如此繁琐的步骤是难以进一步商业变现的。
ZFNs 出现的 13 年后，第二代基因编辑技术 TALENs 问世。与 ZFNs 相比，虽然蛋白设计进行了简化，但仍需要耗费大量的时间设计和组装。同时，因为过大的体积，在递送到靶细胞方面更为困难，也无法进行高通量基因编辑。
复杂的机制让基因编辑的进一步应用受到极大限制，这也为后续迭代路径指明了方向，那就是简便与高效。
图：三代基因编辑技术对比，来源：华西证券
2012 年，两位年轻的女科学家埃曼纽尔 · 卡彭蒂耶与詹妮弗 · 杜德纳开发了第三代基因编辑技术 CRISPR/Cas。与前两代技术相比，CRISPR/Cas 最大的变化在于效率的提升，系统简单、精准、编辑效率高，操作成本低，极大降低了技术门槛，并让基因编辑有望实现临床应用的可能。
基于 CRISPR/Cas 技术的平台价值，卡彭蒂耶与杜德纳在 2020 年被授予诺贝尔化学奖，而卡彭蒂耶更是在后来创立了 CRISPR Therapeutics 公司，并朝着临床应用场景进一步迈进。不久前上市的基因疗法 Casgevy，正是 CRISPR 公司的核心产品，而其也成为全世界首款获批上市的 CRISPR 基因编辑疗法。
Casgevy 疗法类似于 CAR-T 疗法，都需要先从患者体内收集细胞，然后送到实验室进行改造，再回输到患者体内，实现疾病的彻底扭转。Casgevy 修饰的是患者的造血干细胞，让细胞能产生高水平的胎儿血红蛋白。
图：CAR-T 疗法与基因疗法，来源：中金公司
毫无疑问，Casgevy 仅是人类征服基因的开始，理论上通过基因编辑可以治愈所有类型的疾病，尤其是很多先天缺陷的基因疾病，让人们看到了治愈的希望。更有甚者，还曾提出通过编辑衰老基因，让人类返老还童。
掌握了基因编辑技术的人类，就好像握住了 ” 天使的手术刀 “，拥有了逆天改命的能力。
02
魔鬼的诱惑
当你凝视深渊时 , 深渊也在凝视你。
从发现基因的那一天起，人类就一直想要征服它，因为掌握了基因编辑能力，也就掌握了生命的无限可能，例如可以治愈很多药物无法治疗的基因疾病。自基因编辑技术诞生以来，围绕着其安全性、伦理等方面的争议就从未断过。
突破自然的束缚，对于人类来说也未必就是一件好事，依然有太多未知需要探索。
基因编辑具有不可逆性，编辑后的细胞在正常分裂后，被编辑的基因也会被继承。也就是说，人类对于基因的改变会一直在后世中流传，如果编辑进了错误或当前看不出错误的基因，那么就会造成基因污染。
所以说，基因编辑不仅仅是一个学术问题，更是一个社会问题。
在 2018 年的时候，我国曾发生了一起 ” 基因编辑婴儿 ” 事件。南方科技大学副教授贺建奎对外宣布，通过基因编辑手段，成功改造了一对新生儿，她们在出生时就拥有天生抵抗 HIV 病毒的能力。可是这并没有引起业界的轰动，反而遭到了国内外逾百名科学家联名发声反对。最终贺建奎以 ” 非法行医罪 ” 被判处有期徒刑 3 年，并处罚金 300 万元。
产业技术是为人类服务的。如果安全和伦理两大问题无法解决，那么基因编辑的应用势必受限。
抛开这两个问题不谈，现阶段想要全面推进基因疗法药物的商业化也有很多现实议题需要直面。比如在应用层面，如脱靶效应、转录效率、运输问题、适用性、长期安全性等问题亟待解决。此外，基因编辑治疗的成本也限制了它的推广，Casgevy 的治疗费用可能高达 200 万美元。
总的来看，Casgevy 的上市只是基因编辑疗法迈出的商业化第一步。毕竟 CRISPR/Cas 技术问世才只有 11 年，未来还有很长的路要走。面对新的问题需要敢于直面，去攻克一个又一个难题，才是人类不断进步的动力。
03
又一场军备竞赛开场
基因编辑技术应用前景广阔，市场潜力巨大，吸引了不少优质的国内外生物科技企业投入研究。即使在 2022 年的创新药寒冬中，基因治疗领域依然有至少 7 家公司逆势获得超亿元的大额融资，Tessera Therapeutics 更是完成了超 3 亿美元的超级 C 轮。
面对一级市场如此火热的投资热度，世界各国都在不断完善科技伦理审查制度，防止基因编辑技术被滥用。例如我国 2022 年发布的《关于加强科技伦理治理的意见》，就是国内首个对于基因编辑提出道德伦理规范的国家层面的文件。
可以肯定的是：基因编辑技术的开发及应用将使生物科学发展进入到一个全新的维度，该技术在基因功能研究、药物开发、基因治疗，包括癌症、阿尔茨海默氏症、心血管疾病等领域具有广阔应用前景。
但想要让这样的愿景实现，一切关键核心的还是在于人类如何使用这种工具，限制这种工具，而不被它所驱使。
截至目前，我国已经有 50 余家公司涉足基因编辑技术，但这其中依然以初创公司为主，管线研发也多在临床早期。如博雅辑因、邦耀生物、瑞风生物、辉大基因、本导基因等，但这些公司暂时都没有登陆资本市场。
由于我国基因编辑公司起步较晚，CRISPR 技术的底层知识产权已被西方国家垄断，在技术研发方面依然会面临 ” 卡脖子 ” 的问题。轻则是支付高昂的授权费和版税，重则又会被技术封锁。
鉴于基因编辑技术的强大功能，它极有可能成为下一种战略技术。因此不管我们愿不愿意，客观上，创新药赛道又一场重量级军备竞赛，开场了。（作者：青栎 医曜）
基因编辑, CRISPR/Cas9, 基因疗法, 商业化
